在由深圳市李偉波慈善基金會、美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院李偉波罕見病研究中心等單位聯(lián)合舉辦的2018罕見病基因與細(xì)胞治療國際會議上，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評審中心生物制品臨床部部長高晨燕在演講介紹，只要是涉及到藥物創(chuàng)新、藥物研發(fā)的所有鼓勵政策，在罕見病用藥里都有所體現(xiàn)。

　　高晨燕部長于1988年進(jìn)入國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心(原衛(wèi)生部藥品審評中心)，負(fù)責(zé)新藥臨床研究的技術(shù)審評工作。在抗腫瘤藥、心血管藥的審評方面具有豐富的經(jīng)驗。歷任審評員、高級審評員，審評四部七室主任、化藥臨床一部副部長。高晨燕教授圍繞“國家藥品監(jiān)督管理局對罕見病基因和細(xì)胞治療的監(jiān)管展望”進(jìn)行相關(guān)專題報告。

　　以下為高部長的演講內(nèi)容實錄：

　　2015年，國家出臺了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批的意見》(國務(wù)院44號文)，改革邁出的第一步。之后有一個《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》。2016年出臺了《關(guān)于解決注冊的積壓優(yōu)先審評的政策》，對罕見病的治療藥物快速的審評，在改革中有很大的推進(jìn)。之后陸續(xù)出臺《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵創(chuàng)新》(由國務(wù)院辦公廳、中共中央辦公廳頒發(fā)的42號文)、《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新優(yōu)先審評的意見》。2018年又發(fā)布《關(guān)于優(yōu)化藥品審評審批公告》和《接受境外臨床研究數(shù)據(jù)》，以及沒有頒布待發(fā)布的《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南》，還有《關(guān)于征求境外已上市臨床急需藥品名單意見的通知》。

　　44號文出臺之后，對整個的藥品審評審批的加速應(yīng)該起到了非常重要的作用，同時對整個的醫(yī)藥研發(fā)整體大環(huán)境也有非常重要的意義，這一批集中在遺傳性疾病和代謝性疾病上。同時要求建立罕見病患者的登記制度，對于治療罕見病的藥物，對他開展臨床實驗的病例數(shù)是要求減或是免臨床實驗。同時還有境外已經(jīng)批準(zhǔn)上市的罕見病治療藥物是可以附帶條件，也就是有條件的批準(zhǔn)上市。

　　第18條的時候同樣提出要完善和落實藥品實驗數(shù)據(jù)實驗的保護(hù)制度，創(chuàng)新藥、罕見病治療藥物對他的數(shù)據(jù)給予一定的保護(hù)，這是從另外一個角度鼓勵藥企研發(fā)針對罕見病治療用藥。2017年的年底又發(fā)了一個《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新優(yōu)先審評》，前面有解決積壓的優(yōu)先審評政策。第一條是從臨床價值的角度，對于有臨床價值符合這七條的藥品，會實行優(yōu)先審評。從疾病角度考慮的時候，罕見病在第四條，針對罕見病，從疾病的角度看，如果具有臨床優(yōu)勢也可以納入優(yōu)先審評。

　　對于優(yōu)先審評，從解決積壓到目前為止，有很多批，其中有一次是關(guān)于八因子的，也是進(jìn)口用藥列入到優(yōu)先審評里，這是第19批，截止到第19批，也有罕見病的治療用藥。

　　到現(xiàn)在為止，到8月9日我們公布第31批的優(yōu)先審評，一共31批里，包括了528個品種，528個品種中涉及到罕見病用藥的是49個品種，10%的品種是涉及到罕見病用藥。2018年的5月23號，藥監(jiān)局又發(fā)布了一篇《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊審評審批的有關(guān)事宜的公告》，這個公告中把之前零碎發(fā)布，以前沒有公告的進(jìn)行了總結(jié)式的公告。

　　關(guān)于優(yōu)先審評的工作，針對罕見病的藥，國家藥監(jiān)總局藥審中心要建立和申請人溝通交流的機(jī)制，納入優(yōu)先審評的品種實行優(yōu)先配合資源，包括罕見病在內(nèi)的一些危及生命，并且沒有有效治療手段的藥物，如果不存在人種差異的話，可以用境外的臨床實驗數(shù)據(jù)，不是在中國獲得的數(shù)據(jù)來支持在中國的注冊，前提條件一樣是不存在人種的差異，公告發(fā)布之前已經(jīng)提交的申請也可以直接批準(zhǔn)進(jìn)口。

　　有條件的批準(zhǔn)上市是待發(fā)布的階段，去年12月開始在網(wǎng)上征求意外事件我們進(jìn)行了修改，今年6月份已經(jīng)報到國家藥監(jiān)局，報過去之后，他們再進(jìn)行一些政策法規(guī)上的權(quán)衡以后會發(fā)表，這個也是42號文里要求發(fā)表的文件，征求意見稿征求完了，我們正式報給局里的稿涉及的內(nèi)容有以下幾個方面，有條件的批準(zhǔn)，附帶條件的批準(zhǔn)適用于什么情況?也是用于預(yù)防、治療，尚無有效治療手段，罕見病以及公共衛(wèi)生有急需的藥品都可以有條件的批準(zhǔn)上市。

　　對于境外已經(jīng)批準(zhǔn)上市的又符合我們國家條件的，可以有條件的批準(zhǔn)上市，境外已經(jīng)上市的藥品，拿到中國來怎么樣批準(zhǔn)上市，有條件批準(zhǔn)的申請人應(yīng)該需要盡快的完成國家藥品審評機(jī)構(gòu)要求的臨床實驗，并不是批準(zhǔn)上市就結(jié)束了，上市之后還要做在中國的研究工作，這是關(guān)于有條件批準(zhǔn)上市的情況。

　　關(guān)于接受境外臨床研究數(shù)據(jù)，7月10日在藥監(jiān)局的網(wǎng)站上作為52號文發(fā)布，藥審中心網(wǎng)站也有法不，接受境外臨床研究數(shù)據(jù)，有過一些真正的實踐，對于化學(xué)藥品，比如說治療丙肝和HIV的藥物，也有接受境外臨床實驗數(shù)據(jù)，藥監(jiān)部門做的工作有兩個，一個是重組的埃博拉疫苗和9價HPV疫苗，都是接受境外臨床研究數(shù)據(jù)作為他上市批準(zhǔn)的臨床支持性的資料。

　　關(guān)于剛才提到對于境外已經(jīng)上市的，在中國還沒有上市的臨床急需的藥品，現(xiàn)在提出大的名單，《關(guān)于征求境外已上市臨床急需的新藥名單意見的通知》，列出48種藥品，后續(xù)應(yīng)該可能不會有，之后可以接受境外的數(shù)據(jù)，對于創(chuàng)新藥的鼓勵政策可以全球同步上市，也就是說中國不會比美國、歐盟更晚上市一些藥品。

　　名單的重點是考慮近年來美國、歐洲、日本已經(jīng)上市，但是在中國沒有上市用于罕見病治療的新藥以及用于防治嚴(yán)重危及生命質(zhì)量的藥，并且要具有明顯臨床優(yōu)勢的新藥。在大名單中一共有48個品種，在這48個品種里，有25個超過1/2的品種是針對罕見病用藥的。在這里也提出對于這些藥品征求意見以后，如果沒有收到反對性的意見，這些企業(yè)可以按照名單的要求，直接提出在中國上市的申請，同時也提出上市申請之前，需要和藥審中心提前進(jìn)行溝通交流，國外臨床研究的數(shù)據(jù)以及藥理、毒理研究的申報資料先跟藥審中心進(jìn)行溝通，也就是Pre-NDA有些溝通。這些品種會納入優(yōu)先審評中，對于審評、檢查、檢驗、審批各個環(huán)節(jié)會優(yōu)先配置資源，加快審評、審批。在名單中，去年12月FDA批準(zhǔn)基因治療的藥物，用于視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的藥物也列在大名單中。

　　整體的政策上來講，對于涉及到罕見病用藥研發(fā)的所有鼓勵政策，只要是涉及到藥物創(chuàng)新、藥物研發(fā)的所有鼓勵政策，在罕見病用藥里都有所體現(xiàn)，優(yōu)先審評，接受境外臨床研究數(shù)據(jù)，免臨床、有條件批準(zhǔn)等，所有鼓勵性的政策在罕見病中都有所體現(xiàn)。

　　細(xì)胞治療、基因治療在中國有它自己的特點，區(qū)別于美國或其他的國家，對于監(jiān)管上來講，在兩條腿走路，一方面作為醫(yī)療技術(shù)，衛(wèi)健委在負(fù)責(zé)，最早在2009年的時候出臺了《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，即常說的第三類醫(yī)療技術(shù)，2015年取消了第三類醫(yī)療技術(shù)，又出臺了限制臨床應(yīng)用的文件，按照臨床技術(shù)在醫(yī)院里對細(xì)胞治療的管理。

　　按照藥品來管理的，比如說按《藥品注冊管理辦法》是治療用生物制品注冊分類三，2017年也出臺了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，衛(wèi)健委在管的是醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部的醫(yī)療技術(shù)，藥監(jiān)局管的是作為藥品來研發(fā)的基因和細(xì)胞基因治療產(chǎn)品，當(dāng)然在2015年的時候，衛(wèi)計委和藥監(jiān)局聯(lián)合出臺了《關(guān)于干細(xì)胞臨床研究管理辦法》，后續(xù)又出臺了《質(zhì)量控制和臨床前研究的指導(dǎo)原則》，這是兩局委共同頒發(fā)的《指南》，也告訴大家干細(xì)胞治療已經(jīng)不是按第三類醫(yī)療技術(shù)管了。

　　CAT-T為例，它在clinicaltrials的登記數(shù)量，中國和美國的比較可以看到，2017年中國的峰值很高，截至日期是上半年，2018年的數(shù)量到現(xiàn)在還沒有上去，這么多的臨床試驗，因為是CAT-T，涉及到的腫瘤也有所不同。這么多的臨床試驗這里面絕大多數(shù)都是按照醫(yī)療技術(shù)來開展臨床研究的。

　　按照藥品申報批準(zhǔn)作臨床研究產(chǎn)品現(xiàn)在并不多，有擴(kuò)增活化淋巴細(xì)胞，后面三個都是CAT-T，還有DC細(xì)胞等等。按照藥品申報的細(xì)胞類型，醫(yī)療技術(shù)層面，技術(shù)研發(fā)層面可能有一些基礎(chǔ)的研究，實驗室的研究，做的實驗研究也是非注冊的，非注冊指的不是用于藥物注冊為目的的臨床研究。有非注冊的臨床研究，作為產(chǎn)品要申報的時候，除去實驗室的基礎(chǔ)研究之外要進(jìn)行成藥性的評估，能不能成藥，怎么成藥，能不能產(chǎn)業(yè)化，同時要有真正作為臨床實驗的安全有效性評估，技術(shù)到產(chǎn)品不僅僅是地點和規(guī)模的變化，更是理念上的變化，實驗室里能做的不一定能夠產(chǎn)業(yè)化，能夠成為產(chǎn)品。要作為治療用的藥品，從成為產(chǎn)品的角度考慮，基于問題的設(shè)計和基于風(fēng)險的管理理念，希望指導(dǎo)開發(fā)和研究。

　　正是基于這樣的想法，CDE出臺了一系列包括指導(dǎo)原則和技術(shù)要求，除去細(xì)胞治療和基因治療的指導(dǎo)原則，在《基因治療雜志》上發(fā)的文章以外，我們還有細(xì)胞治療產(chǎn)品，申請臨床的藥學(xué)要考慮什么，作為產(chǎn)品藥學(xué)要考慮什么，非臨床研究要考慮什么，臨床研究要怎么考慮，非注冊類的臨床實驗要想用到注冊上又應(yīng)該注意什么。如果想把早期作為科研時所做的臨床實驗，把它變成產(chǎn)業(yè)化、產(chǎn)品之后的藥物臨床注冊，可能就需要從頭上考慮很多問題，比如認(rèn)為臨床實驗并不是完全沒有用的，而是可以在產(chǎn)業(yè)化的過程中，這個臨床實驗也可用，它的可用應(yīng)該考慮多個方面的問題。

　　比如說你的產(chǎn)品按照藥品申報的，和當(dāng)時在做臨床研究時的產(chǎn)品是不是一樣的，有人在做CAT-T的時候把病毒換了，或是做的時候把CAT的部分有很大的變化，抗體的部分也有變化，變了以后就不是同一個產(chǎn)品，我們說產(chǎn)品上的差異決定了臨床研究的數(shù)據(jù)權(quán)重，完全一致權(quán)重會高，如果里面變化很大的話，臨床數(shù)據(jù)就沒什么太大的用途，所以會在生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、質(zhì)量可比性做一些研究和說明。

　　非注冊的臨床實驗，除去合規(guī)性的審查之外，對于臨床實驗數(shù)據(jù)的科學(xué)性、實驗設(shè)計的科學(xué)性還有實驗信息的完整性以及數(shù)據(jù)質(zhì)量等可靠性方面都要進(jìn)行評價，支持程度越高，實驗的結(jié)果可用性越高，對于藥品上市臨床結(jié)果的可用性越高。

　　總體分析，主要是要考慮患者的獲益和可承擔(dān)的風(fēng)險之間權(quán)衡，在這種情況下我們再來看一下作為技術(shù)的時候所做的這些工作，作為產(chǎn)品申報時可用性的程度。

　　所面對的挑戰(zhàn)應(yīng)該說是多方面的，一方面是細(xì)胞治療產(chǎn)品本身具有高風(fēng)險性的特點，這個高風(fēng)險性應(yīng)該說不單單是說這個產(chǎn)品，有人告訴我們，這是干細(xì)胞治療，這個東西治療的是局部某個疾病，是安全的，為什么說它是高風(fēng)險的產(chǎn)品，這個高風(fēng)險不是用在病人身上的風(fēng)險高和低，用在病人身上的風(fēng)險高肯定是高風(fēng)險產(chǎn)品，另外一個角度考慮不是完全取決于這個，還有一些，比如說起始原材料，我們說的起始原材料就是細(xì)胞的來源，比如說CAT-T，都是來自于病人的個體，是同體，自己的細(xì)胞自己用，取出來的細(xì)胞每個人和每個人都不一樣，每個病人和每個病人都不一樣。起始原材料的均勻性很差，生物樣本又有多變性的可能性，生產(chǎn)控制的難度不像小分子的藥物，化學(xué)反應(yīng)條件定下來了，控制好了就可以，應(yīng)該說過程控制的難度比較大，質(zhì)控的指標(biāo)應(yīng)該說非常局限，通過整個的過程控制加上終產(chǎn)品的質(zhì)量才是完整的控制，所以在這種情況下，終產(chǎn)品的指標(biāo)控制也有局限性，比如說抗炎性細(xì)胞從百分之幾到百分之幾十都有。

　　對于評價的手段和方法，影響說有一些滯后，比如說我們要知道產(chǎn)品在體內(nèi)定值的情況，人體方面的研究并不是那么到位，同時還有一些在罕見病的評價中可能會出現(xiàn)一些偏移，臨床療效評價中會用一些單病的臨床實驗，單病臨床實驗是以歷史的數(shù)據(jù)作為參考或是對照，這個時候我們下的結(jié)論可靠性就要進(jìn)行分析，包括一些主觀因素的影響，以及對預(yù)期療效高和低的判斷都會有所影響。對小樣本量的臨床實驗結(jié)果可能帶有偶然性，因為小樣本量、抽樣很小的話對總體的代表性就會有所考慮，抽樣誤差會不會很差，試驗結(jié)論是不是可靠，安全性是不是有局限性，在這種情況下，這些都是我們面對的挑戰(zhàn)，當(dāng)然還有更多都是我們業(yè)界、研究者包括管理部門共同需要面對的挑戰(zhàn)。

　　應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，我們覺得會有多方面的因素，比如說需要探索新的方法、新的路徑，有更多的創(chuàng)新，多層次、多方面的創(chuàng)新和發(fā)展，可能有多個領(lǐng)域的合作，也包括醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的原動力，我們要站在病人的角度，以臨床的需求為核心做好藥物的研發(fā)。

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本文標(biāo)題：高晨燕部長：國家鼓勵對罕見病藥物創(chuàng)新研發(fā)

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